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El papel de la distrofina
La proteina distrofina es necesaria para la estabilidad mecánica de las células musculares. Está ubicada en el interior de las membranas de la célula muscular. Uno de sus extremos, la terminal-C, está unido a un grupo de otras proteínas en la membrana, el complejo distrofino-glicoproteico, y el otro extremo, la terminal-N, se conectan a las estructuras contráctiles dentro de las células musculares. La parte central de la distrofina, dominio de varilla (rod domain), consta de cadenas de aminoácidos enroscadas que se doblan sobre si mismas varias veces. Si el movimiento de contracción de la célula muscular forza a la proteina distrofina a cambiar su longitud, su estructura doblada permite que ella actúe como un resorte o como un absorbedor de choques. Por lo tanto, la distrofina transmite la energía mecánica producida por el "aparato de contracción" de actina-miosina hacia las membranas de la célula muscular y las estructuras fuera de los músculos, el tejido conectivo y los tendones, en una manera equilibrada que no los somete a demasiado esfuerzo.
La distrofina tiene más papeles: organiza la compleja estructura del complejo distrofino-glicoproteico y la ubicación de muchas otras proteínas. También regula procesos complicados como el mantenimiento de la cantidad correcta de calcio en las células y aquellas sustancias que controlan el crecimiento de los músculos.
Muchos detalles de estas interacciones intrincadas entre numerosos componentes en una célula viviente todavía son desconocidos.
Los chicos con Duchenne no tienen o tienen muy poca distrofina en sus fibras musculares. Cuando sus efectos protectores y organizadores están faltantes, la contracción del músculo causa la ruptura de las membranas musculares, y esto permite que cantidades grandes de calcio circulen en las fibras. El excesivo calcio activa enzimas como la calpaína y otras proteasas que desintegran las proteínas musculares e inician programas de muerte celular, apoptosis. Las consecuencias son una cadena de eventos como la inflamación y la activación de fibroblastos que resultan en fibrosis, tejido cicatrizante, que disminuye la velocidad de regeneración del músculo y causa los típicos síntomas de los pacientes mayores con Duchenne.
Los chicos con distrofia Becker de progresión más lenta tienen cantidades de distrofina menores a lo normal y a menudo también más corta de lo normal. Esta todavía puede cumplir su papel, pero no trabaja tan eficazmente como la versión normal.
Pero no solamente los músculos esqueléticos sufren cuando la distrofina está faltante, sino también los músculos lisos y cardiacos. . El daño para los músculos de corazón causa cardiomiopatía, y la debilidad de los músculos lisos tiene muchas consecuencias, entre otros
la habilidad reducida de los vasos sanguíneos a relajarse cuando el flujo de sangre aumenta resultando en problemas respiratorios y otros, y también el tracto gastrointestinal es afectado cuando la motilidad de los intestinos es reducida. Así que el cambio en sólo un gen puede afectar todo el cuerpo.
Fuente: Review “Research Approaches for a Therapy of Duchenne Muscular Dystrophy” por Dr. Gunter Scheuerbrandt, y la version traducida “Acercamientos de Investigacion para una Terapia de Distrofia Muscular Duchenne” por Ricardo Rojas, marzo-abril, 2008.
La distrofina en el cerebro
La distrofina no sólo esta presente en las fibras musculares sino también en otros órganos como el cerebro y la retina de los ojos. La distrofina en el músculo con un peso molecular de 420 kd, kilodaltons (420,000 veces más pesado que un átomo de hidrógeno) es la más grande de cinco isoformas (proteínas de tamaño diferente). En el cerebro, esta distrofina normal, así como también las cuatro más pequeñas, son encontradas predominantemente en las sinapsis, donde las células nerviosas se conectan unas con otras, y en las paredes de los vasos sanguíneos en el cerebro, en la así llamada barrera sanguínea-cerebral. Esto significa que estas distrofinas son importantes para la comunicación entre los nervios y también para la correcta actividad de la barrera sanguínea-cerebral que deja pasar solamente aquellas sustancias que son necesarias para la función normal del cerebro.
El gen de la distrofina tiene siete promotores, las secuencias de bases en las que la biosíntesis de proteína es iniciada. Los primeros tres promotores al principio del gen controlan la síntesis de la proteína normal, los otros cuatro están más dentro del gen. El promotor más cerca al final
del gen produce una distrofina mas corta. Esto significa, que las mutaciones que han ocurrido antes de ese promotor en particular no afectan la producción y la estructura de la proteína iniciadas por ese promotor. Por ejemplo, los chicos con Duchenne con mutaciones en la primera mitad de su gen todavía pueden producir sus isoformas acortadas de distrofina para el cerebro, en contraste con aquéllos con mutaciones en las últimas regiones del gen, cuyas distrofinas cerebrales estarán entonces también ausentes. Este explica por qué algunos niños con Duchenne tienen significantes dificultades de aprendizaje y comportamiento, y otros niños solamente algunos o ningunos en absoluto.
Ya que isoformas diferentes de distrofina también han sido encontradas en la retina del ojo, la ubicación de la mutación al parecer es responsable de las dificultades de visión del color de algunos niños con Duchenne.
Comunicado por Prof. Francesco Muntoni del Colegio Imperial en Londres.
Fuente: Review “Research Approaches for a Therapy of Duchenne Muscular Dystrophy” por Dr. Gunter Scheuerbrandt, y la version traducida “Acercamientos de Investigacion para una Terapia de Distrofia Muscular Duchenne” por Ricardo Rojas, marzo-abril, 2008.