Oligómero AVI-4658 muestra respuesta a la dosis
Traducido y adaptado para UPA! cura Duchenne por: Ricardo Rojas C.
http://www.avibio.com/news_detail.php?newsId=0085
Bothell, WA-02 de junio 2010 - AVI BioPharma, Inc., un desarrollador de fármacos basados en ARN, ha anunciado hoy los datos más recientes de biopsias del Estudio 28, la Fase 1b/2 en curso del ensayo clínico con AVI-4658, el principal fármaco candidato de AVI que está siendo desarrollado como un tratamiento administrado sistémicamente para un subgrupo importante de pacientes con distrofia muscular Duchenne (DMD), una enfermedad genética de deterioro muscular por la incapacidad para producir la distrofina. Los datos iníciales de las biopsias del estudio demostraron por primera vez la generación de fibras musculares positivas de distrofina de más del 50% de lo normal en un paciente con DMD tras la administración sistémica del fármaco. Todos los pacientes en los dos grupos de mayor dosis del estudio demostraron la generación de nuevas fibras musculares positivas de distrofina, aunque la respuesta al tratamiento varió a través y dentro de los grupos de tratamiento. Generación de distrofina funcional es considerada crítica para el éxito del tratamiento de la DMD, y AVI propone una nueva evaluación clínica del AVI-4658 para ayudar a optimizar un régimen de dosificación para lograr mejoras más consistentes entre los pacientes.
Los pacientes que completaron 12 semanas de tratamiento con seis dosis diferentes de AVI-4658 (0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 10 o 20 mg/kg), fueron biopsiados sus músculos antes y después del tratamiento, y el análisis de los hallazgos de la biopsia post tratamiento incluyen:
* Los datos reportados hoy para los pacientes en los grupos de tratamiento de 10 y 20 mg/kg, completando 12 dosis semanales (8 de 8 pacientes), mostraron consistente omisión del exón 51 en el ARNm de la distrofina, proporcionando evidencia de actividad biológica sistémica del AVI- 4658.
* Tres pacientes, uno en cada uno de los grupos de 2.0, 10 y 20 mg/kg, demostraron una sustancial generación de nuevas fibras musculares positivas de distrofina, incluyendo la generación informada por primera vez de fibras musculares positivas de distrofina de más del 50% de lo normal en un paciente tras la administración sistémica del fármaco.
* Todos los 8 pacientes en los grupos de 10 y 20 mg/kg demostraron generación de nuevas fibras musculares positivas de distrofina.
* Los tres pacientes, uno en cada uno de los grupos de 2.0, 10 y 20 mg/kg, demostraron una sustancial generación de nuevas fibras musculares positivas de distrofina, teniendo aumentos múltiples en la expresión de la proteína distrofina medida por Western blot sobre la línea base, con los pacientes en el grupo de 20 mg/kg demostrando mayores aumentos. Estos tres pacientes también se les noto aumentos de la distrofina por fibra.
"Estos resultados son muy alentadores. Las células musculares de los pacientes en los niveles altos tenían claros cambios cualitativos y cuantitativos en su expresión de distrofina, y esto no se asoció con ningún signo de inflamación o respuesta inmune contra las fibras positivas de distrofina. Al observar las biopsias musculares de estos pacientes tratados por el microscopio, y apreciar la nueva producción de distrofina en comparación con los músculos previos al tratamiento, revela un cuadro muy diferente del que suele observarse en pacientes con DMD," dijo el Prof. Francesco Muntoni, profesor de Neurología Pediátrica y Jefe del Centro Neuromuscular Dubowitz en el Instituto UCL de Salud Infantil, en Londres, Inglaterra, y principal investigador del ensayo. "Este ensayo demuestra el potencial de un fármaco de administración sistémica para inducir una expresión importante de nueva proteína distrofina en varios pacientes con DMD, en niveles que pueden producir un efecto clínicamente significativo sobre la evolución de la enfermedad. Basado en estos resultados y como los pacientes toleraron el estudio con el fármaco, creo que el AVI-4658 tiene el potencial para convertirse en un fármaco modificador de la enfermedad en el tratamiento de la DMD. "
Detalles del estudio
El AVI-4658 fue en general bien tolerado en todos los pacientes del Estudio 28, y no ha habido ninguna evidencia de anticuerpos anti-distrofina o infiltración de células T y B. En los pacientes que completaron las dosis, dos eventos adversos graves (un caso de náuseas y vómito post-operatorio, y una fractura de tobillo), ambos considerados ajenos al AVI-4658, se registraron en diferentes pacientes después de haber completado su período de tratamiento de 12 semanas y durante el período de 14 semanas de seguimiento del ensayo.
El tratamiento con AVI-4658 en todos los pacientes en los grupos de 10 y 20 mg/Kg mostró coherente omisión del exón 51, que se cree necesario para restaurar el marco de lectura del ARNm y la expresión de distrofina en un subgrupo importante de pacientes con mutaciones específicas. El análisis de las biopsias post-tratamiento por transcripción reversa y reacción en cadena de polimerasa (RT-PCR), se confirmó el ARNm resultante con la omisión intencionada o la exclusión, del exón 51.
Todos los 8 pacientes en los grupos de 10 y 20 mg/kg tratados con AVI-4658 demostraron la generación de nuevas fibras musculares positivas de distrofina, medido por análisis de inmunofluorescencia de sus biopsias musculares.
Hay que destacar que tres pacientes, un paciente en cada uno de los grupos de 2.0, 10 y 20 mg/kg, demostraron una sustancial generación de nuevas fibras musculares positivas de distrofina, que aumentó del 1% al 21%, 1% al 15%, y 3% al 55% de lo normal, respectivamente, al comparar muestras pre-tratamiento y post-tratamiento. Estos tres pacientes demostraron un notable aumento en la distrofina por fibra determinado por análisis de inmunofluorescencia, así como aumento de múltiples veces en la expresión de proteína distrofina medida por Western blot sobre la línea base. Los pacientes en el grupo de 20 mg/kg demostraron mayores aumentos en comparación con los otros grupos medido por Western blot.
En general, los pacientes en los grupos de 10 y 20 mg/kg, tanto cuantitativa como cualitativamente, tenían una distribución más uniforme y generalizada de fibras positivas de distrofina, que los pacientes que recibieron dosis más bajas. Además, las respuestas de los pacientes en el grupo de 20 mg/kg parecían mejores que los pacientes del grupo de 10 mg/kg.
"Teniendo que apoyar la tecnología de omisión de exón durante más de una década y desde sus etapas iníciales, estamos encantados de que AVI BioPharma haya demostrado que la administración sistémica de un fármaco de omisión de exón puede traer un aumento sustancial de fibras musculares positivas de distrofina en pacientes con distrofia muscular Duchenne", dice Valerie Cwik MD, Vicepresidenta Ejecutiva y Director Médico y de Investigación de la Asociación de Distrofia Muscular. "Quedan muchas preguntas, incluyendo la dosificación óptima, y la aplicabilidad de tratamiento para mutaciones específicas, pero esto es claramente un avance importante."
Diseño del ensayo clínico y actualización
El AVI-4658 es un terapéutico basado en ARN empleando la nueva química de AVI basada en un oligómero morfolino fosforodiamidato (PMO), que puede trabajar omitiendo un exón. Este está siendo desarrollado como tratamiento sistémico en pacientes con DMD. El Estudio 28 es un ensayo de Fase 1b/2 de etiquetado abierto, de rango de dosis, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia exploratoria de AVI-4658 en pacientes ambulatorios con diagnóstico de DMD de edades entre los 5 y los 15 años de edad, que tienen un error en el gen que codifica la distrofina que puede ser tratado por la omisión del exón 51. Los pacientes se dosificaron una vez por semana durante 12 semanas por perfusión intravenosa. Diecinueve pacientes se inscribieron en total y se asignaron a uno de los seis grupos de dosis: 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 10.0 o 20.0 mg/kg. Después de finalizar la administración, los pacientes son seguidos por un período de 14 semanas. El objetivo primario del ensayo es evaluar la seguridad del AVI-4658 a estas dosis durante toda la duración de 26 semanas del ensayo. Todos los pacientes completaron la administración. Algunos pacientes en el grupo de dosis más alta continúan en el período de 14 semanas de seguimiento.
"Los resultados recientes reportados hoy son muy prometedores y sugieren un perfil global muy favorable, lo cual es importante teniendo en cuenta que cualquier terapia para DMD será probablemente crónica, administrada a niños y potencialmente toda la vida. De particular importancia es que el AVI-4658 fue en general bien tolerado como un tratamiento sistémico en todos los pacientes del Estudio 28, lo cual es consistente con nuestros datos que demostraban que el AVI-4658 fue bien tolerado en los estudios preclínicos hasta una dosis equivalente en humanos de aproximadamente 100 mg/kg ", dijo Stephen B. Shrewsbury, MD, Vicepresidente Senior y Oficial Médico en Jefe de AVI BioPharma, Inc." En el futuro, vamos a completar nuestro análisis de datos y tenemos la intención de revisar los datos clínicos con los líderes de opinión, y trabajar con las autoridades regulatorias para finalizar nuestros planes para el desarrollo clínico adicional, incluida la optimización de un régimen de dosificación para proporcionar un resultado más consistente a través pacientes potencialmente tratables. "
El ensayo clínico de AVI-4658 se está llevando a cabo en Londres, Reino Unido, en instalaciones del Instituto de Salud Infantil UCL / Hospital Great Ormond Street NHS Trust, por miembros del consorcio MDEX dirigido por el profesor Muntoni y la profesora Kate Bushby en el Hospital Royal Victoria, Newcastle-Upon-Tyne, Reino Unido, que es el centro de coordinación de la Red Europea de Excelencia TREAT-NMD. Los costos clínicos para el ensayo se proporcionan, en parte, por el Concilio Medico de Investigación del Reino Unido.
Acerca de la Distrofia Muscular de Duchenne
La distrofia muscular Duchenne (DMD) es uno de los más comunes trastornos genéticos fatales que afectan a niños de todo el mundo. Aproximadamente uno de cada 3,500 niños en todo el mundo se ven afectados con DMD. Las niñas rara vez son afectadas por el trastorno. La DMD es una enfermedad de deterioro muscular devastadora e incurable específicamente asociada con errores innatos en el gen que codifica la distrofina, una proteína que desempeña un papel clave en la función estructural de las fibras musculares. Los síntomas suelen aparecer en los niños a los tres años de edad. Debilidad muscular progresiva de las piernas y la pelvis eventualmente se extiende a los brazos, el cuello y otras áreas. A los 10 años, pueden requerir aparatos ortopédicos para caminar, y la mayoría de los pacientes requieren de tiempo completo el uso de una silla de ruedas a los 12 años. Finalmente, esta avanza a una parálisis total y aumento en la dificultad de la respiración debido a la disfunción muscular respiratoria que requiere asistencia respiratoria, y disfunción del músculo cardíaco que lleva a insuficiencia cardíaca. La condición es terminal y deceso ocurre generalmente antes de los 30. El costo de atención en consultorios para un paciente con DMD no ambulatorio es muy alto. Actualmente no existe cura para la DMD, pero por primera vez, existen terapias prometedoras en, o entrando en desarrollo.
Sobre el Consorcio MDEX
El consorcio MDEX liderado por el profesor Muntoni, es una empresa multidisciplinaria para promover la investigación traslacional en distrofias musculares, y está formado por los grupos clínicos del Profesor Francesco Muntoni (Instituto de Salud Infantil UCL) y la Profesora Kate Bushby y el Profesor Volker Straub (Universidad Newcastle), y científicos del Colegio Imperial de Londres (Profesor Dominic Wells), Instituto de Salud Infantil UCL (Dr. Jennifer Morgan), Royal Holloway, Universidad de Londres (Profesor George Dickson), la Universidad de Oxford (Dr. Matthew Wood) y la Universidad de Australia Occidental (Prof. Steve Wilton). Además, los grupos de caridad Muscular Dystrophy Campaign (MDC), Action Duchenne y Duchenne Family Support Group también participan en el Consorcio. Para más información, visite www.mdex.org.uk.
Acerca de AVI BioPharma
AVI BioPharma se centra en el descubrimiento y desarrollo de fármacos basados en ARN, utilizando derivados de su propiedad de la química en antisentido (oligómeros fosforodiamidos morfolinos modificados o PMOs) que puede aplicarse a una amplia gama de enfermedades y trastornos genéticos a través de distintos mecanismos de acción. A diferencia de otros enfoques terapéuticos basados en ARN, la tecnología antisentido de AVI se ha utilizado para dirigirse más directamente tanto al ARN mensajero (ARNm), como sus precursores (ARNpre-m), que permite aumentar y disminuir la actividad de determinados genes y proteínas. Los programas de fármacos basados en ARN de AVI se están evaluando para el tratamiento de la distrofia muscular Duchenne, que incluye la Fase 1b/2 sistémica en curso de ensayo clínico de la omisión de exón con AVI-4658. Los programas antivirales de AVI han demostrado resultados prometedores en infección por el virus Zaire, Ébola y Marburgo Musoke y pueden ser aplicables a otros objetivos, tales como virus HCV o virus del dengue. Para más información, visite www.avibio.com.
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